Esquizofrenia: estudio identifica mutaciones genéticas que aumentan considerablemente el riesgo de sufrir el mal

En el mayor estudio genético jamás realizado sobre la esquizofrenia, realizado sobre más de 121.000 personas, un consorcio internacional denominado SCHEMA, dirigido por investigadores del Instituto Broad del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) y Harvard, ha identificado mutaciones extremadamente raras que alteran las proteínas en 10 genes y que aumentan considerablemente el riesgo de que un individuo desarrolle esquizofrenia, en un caso, más de 20 veces.

Un segundo estudio complementario realizado en un grupo más amplio pero superpuesto de 320.400 personas, llevado a cabo por el Consorcio de Genómica Psiquiátrica (PGC) y en el que participan los mismos investigadores del Broad, eleva a 287 el número de regiones del genoma asociadas al riesgo de esquizofrenia, incluidas las que contienen genes identificados por el SCHEMA.

En conjunto, estos estudios, publicados en la revista ‘Nature’, subrayan una visión emergente de la esquizofrenia como un fallo en la comunicación en la sinapsis (la unión entre neuronas), e ilustran cómo diferentes tipos de variación genética que afectan a los mismos genes pueden influir en el riesgo de diferentes trastornos psiquiátricos y del neurodesarrollo.

“Los trastornos psiquiátricos han sido una caja negra durante mucho tiempo. A diferencia de las enfermedades cardiovasculares o el cáncer, hemos tenido muy pocas pistas biológicas sobre los mecanismos de la enfermedad”, reconoce Tarjinder Singh, becario postdoctoral del Centro Stanley de Investigación Psiquiátrica del Instituto Broad.

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“Como resultado, no hemos tenido los conocimientos necesarios para el desarrollo de los tan necesarios nuevos tratamientos. En su lugar, hemos estado iterando sobre los fármacos antipsicóticos descubiertos por casualidad hace más de 70 años”, añade.

“La identificación de estos 10 genes es un momento decisivo en la investigación de la esquizofrenia, ya que cada uno de ellos proporciona una base sólida para poner en marcha la investigación biológica”, señala Benjamin Neale, otro autor del estudio SCHEMA, colaborador del PGC, miembro del instituto y director de genética en el Centro Stanley--. Al secuenciar el ADN de miles de personas, estamos empezando a ver exactamente qué genes son importantes. Estos descubrimientos son el punto de partida para desarrollar nuevas terapias que traten la raíz de esta devastadora enfermedad”.

“Llevamos años y años intentando conseguir este tipo de avances en la biología de la esquizofrenia --reconoce por parte Steven Hyman, miembro del Instituto Broad y director del Centro Stanley--. Siendo realistas, aún tardaremos más años en traducir estos resultados en biomarcadores y tratamientos que marquen la diferencia en la vida de las personas que sufren esta devastadora enfermedad. Pero es muy motivador tener un camino convincente hacia adelante”.

Los hallazgos del SCHEMA y el PGC son el fruto de una década de esfuerzos dirigidos por investigadores del Centro Stanley y de casi cuatro docenas de instituciones de todo el mundo. Ambos proyectos pretenden reunir y comparar el ADN de un gran número de personas con y sin esquizofrenia.

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Trabajando juntos, los investigadores del PGC han creado un conjunto de datos que ahora incluye a más de 320.400 personas procedentes de colecciones de todo el mundo, entre las que se encuentran personas de ascendencia europea, finlandesa, afroamericana, LatinX, de Asia oriental y judía asquenazí. La cohorte de SCHEMA comprende un subconjunto de ésta, que representa a más de 121.000 personas.

Los dos grupos han seguido caminos complementarios en su estudio de la genética de la esquizofrenia. Desde 2009, el equipo del PGC ha llevado a cabo estudios de asociación del genoma completo cada vez más amplios, catalogando las variaciones genéticas comunes denominadas polimorfismos de un solo nucleótido (o SNP) que contribuyen al riesgo de esquizofrenia.

El Consorcio SCHEMA (SCHizophrenia Exome Meta-Analysis) --que se reunió en 2017-- se centra en el exoma, el casi dos por ciento del genoma que codifica las proteínas. En concreto, el Consorcio SCHEMA buscó variantes que anularan o alteraran notablemente la capacidad de un gen para producir proteínas funcionales.

“Hay datos de 10 años representados en estos estudios”, subraya Sinéad Chapman, directora de gestión de proyectos genéticos globales en el Centro Stanley”.

Según Singh, estos dos estudios fueron posibles porque las piezas necesarias estaban por fin en su sitio. “Las tecnologías genómicas, la infraestructura de secuenciación y las herramientas informáticas necesarias para entender los datos que producen han avanzado de forma espectacular en las dos últimas décadas”, reconoce.

Mediante la secuenciación de exomas completos de 24.248 personas con esquizofrenia y 97.322 sin ella, el equipo del SCHEMA identificó variantes ultra raras en 10 genes que aumentaban drásticamente el riesgo de que una persona desarrollara esquizofrenia. Estas variantes, denominadas PTV por sus siglas en inglés (protein truncating variants), impiden que las células produzcan la proteína funcional completa de un gen.

“En general, cualquier persona tiene aproximadamente un uno por ciento de probabilidades de desarrollar esquizofrenia a lo largo de su vida-explica Neale--. Pero si tiene una de estas mutaciones, se convierte en un 10, 20, incluso 50 por ciento de posibilidades”.

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Sus hallazgos también apuntan a otros 22 genes que probablemente también influyen en el riesgo de esquizofrenia, y que podrían resultar significativos tras un estudio más profundo.

En conjunto, estos genes apuntan a una disfunción en la sinapsis -donde las neuronas se conectan y comunican entre sí- como posible causa de la esquizofrenia.

Los conocimientos sobre dos de los 10 genes del estudio SCHEMA, GRIN2A y GRIA3, implican aún más a la sinapsis como parte clave de las raíces mecánicas de la esquizofrenia.

“Todavía no tenemos un marco bien desarrollado para entender cómo estos genes podrían desempeñar un papel en la esquizofrenia --explica el coautor del SCHEMA y colaborador del PGC, Mark Daly, que también es miembro del instituto en el Centro Stanley, profesor del Mass General ATGU y director del Instituto Finlandés de Medicina Molecular--. Estos genes conducirán en última instancia a algunos nuevos conocimientos, pero van a requerir un gran seguimiento experimental para ver dónde pueden encajar en el rompecabezas”.

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Los datos del SCHEMA también arrojan luz sobre cómo los trastornos psiquiátricos y del neurodesarrollo en general pueden compartir el riesgo genético.

En otro estudio publicado en ‘Nature Genetics’, los miembros del Consorcio Internacional del Exoma Bipolar (BipEx), entre los que se encuentra Neale, informan de cómo las comparaciones de los datos del SCHEMA y del BipEx han ayudado a revelar PTV raras en el gen AKAP11 que aumentan el riesgo de trastorno bipolar varias veces, lo que lo convierte en el factor de riesgo genético más fuerte encontrado para el trastorno bipolar hasta la fecha.

Ya se está realizando una gran cantidad de trabajo para modelar los efectos de las mutaciones de SCHEMA en el laboratorio. Los investigadores también reconocen que hay muchos descubrimientos genéticos adicionales que esperan ser encontrados.

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“Estos primeros 10 genes son realmente sólo el principio del descubrimiento genético --comenta Neale--. Hay pruebas bastante claras de que hay muchos más genes que descubrir utilizando el mismo tipo de enfoque. Pero fundamentalmente necesitamos muestras de mayor tamaño para poder revelar esos genes adicionales”.

“Pero, si se tienen más piezas del rompecabezas podría ser un poco más fácil encajarlas y llegar a una visión mecanicista un poco más coherente de la esquizofrenia, y cómo podríamos empezar a abordar esos procesos con la esperanza de mejorar la vida de los pacientes”, concluye.